CKD(慢性腎臓病)/CKMシンドローム(心血管・腎・代謝症候群)モデル
Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome model (CKD+HFpEF)
心血管・腎・代謝症候群（Cardiovascular-Kidney-Metabolic：CKM Syndrome）は、心血管疾患（CVD）、腎疾患、2型糖尿病、肥満が複雑に相互作用する疾患概念です。
これらの病態は共通するリスク因子を有するとともに、互いの病態を増悪させる可能性があります。一方、新たな治療法の開発は、ヒトの病態を適切に再現し、臨床への外挿性を有するトランスレーショナルモデルが不足していることによって妨げられています。
TNOは、肥満、糖尿病、高血圧を特徴とする新規のCKMシンドロームマウスモデルを開発しました。本モデルは、糖尿病性腎症から慢性腎臓病（DKD/CKD）へ進行するとともに、HFpEF（左室駆出率が保たれた心不全）を示唆する心不全病態を呈します。
本モデルはヒトにおけるCKMシンドロームの臨床病態を反映しており、疾患の初期段階から進行段階まで、CKMシンドロームの病態メカニズムを包括的に解析するとともに、新規治療法の有効性を評価するためのトランスレーショナルモデルとして活用できます。
Reference paper; Molecular Metabolism. Apr, 2026
CKMにおける心疾患はバイオマーカーにとどまらない：多因子CKMモデルから得られた最新データ
多因子CKMマウスモデルの病態解析をさらに拡張し、顕著な心臓病変を示す新たなエビデンスを取得いたしました。
既に論文発表している心射出率（EF）の上昇、心肥大、および収縮期終末期容量の減少を示すデータに加え、本CKMモデルの心臓病態解析をより深めた結果、以下の知見が実証されました。
● 心臓重量の増加およびNT-proBNPの高値
● 左右両心室における心線維化
● 病態進行に伴う特異的な心臓トランスクリプトーム変化
● GLP-1受容体作動薬投与による心線維化の有意な改善
これらの成果は、肥満・代謝異常、進行性腎疾患・腎線維化、高血圧、心血管病態、ならびにSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬に対する臨床予測性の高い薬効反応といった、本モデルの既存の評価基準をさらに補強するものです。
CKM領域における治療薬開発の潮流が進化し続ける中、創薬研究者には単一の病態にとどまらず、器官間の相互作用を的確に捉えられる病態モデルがますます求められています。
意外な発見：TNO CKMモデルにおける肺病態の知見
心血管-腎-代謝（CKM）症候群は、主に心臓、腎臓、そして代謝系の観点から語られてきました。しかし近年、肺の合併症もまた、この疾患スペクトラムの一部に含まれる可能性を示す臨床エビデンスが蓄積しつつあります。
心臓や腎臓以外の併存疾患に関する理解を深めるため、TNOでは独自開発したCKMマウスモデルの病態解析対象を「肺」へと拡張いたしました。文献的にも、長期の2型糖尿病患者の9%～27%に拘束性肺疾患が認められることが報告されています。
今回得られた新データは、非常に興味深いものでした；肺胞障害およびマクロファージ集積の亢進、肺組織における初期の線維化変化、心臓トランスクリプトーム解析により同定された、肺線維化に関連するシグナル伝達経路、
GLP-1受容体作動薬投与による肺病態の改善。これらの知見は、本モデルが「肥満・代謝異常」「高血圧」「進行性CKD」「心臓リモデリングおよび心線維化」に加え、CKMスペクトラム全体にわたる「多器官連関（multi-organ involvement）」を包括していることの価値をより強固にするものです。
線維化、心血管・代謝疾患、あるいは器官間相互作用（Organ Cross-Talk）を標的とした治療薬開発に取り組まれている研究者の皆様にとって、この追加された「肺病態評価（pulmonary readouts）」は、高い臨床予測性（Translational Insights）をもたらす貴重なデータとなります。
Features of Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome model
・Obesity and type 2 diabetes as background of the model. Indicate that the model is diet-induced and hypertension-accelerated.
・Progressive decline in renal function in setting of hyperglycemia, typically preceded by a period of glomerular hyperfiltration.
・Quick onset of Albuminuria
・Pathological changes in kidneys:
> Glomerular basement membrane thickening
> Mesangial matrix expansion and sclerosis
> Tubulo-interstitial fibrosis
> Arteriolar hyalinosis
・Diet induced (Human-like diet composition)
・The model shows hyperlipidemia, hyperglycemia and hypertension, albuminuria, decline in GFR and typical histological features of DKD.
・The model also shows Coronary calcification, Myocardial fibrosis, HFpEF and HFrEF as observed in Heart Failure.
・Reference control: Combination of SLGT2i and GLP1ra.
Readout parameters
・Metabolic parameter: BW, F&W-intake, Glucose, Insulin, CHO, TG
・Function: Diuresis, Albuminuria, UACR, GFR by Transdermal FITC-sinistrin clearance
・Pathology: Quantitative scoring of Glomerular and Tubular damage, Liver and Lung damage
・Optional: Proteomics/Metabolomics,Next generation sequencing, EM microscopy, PEMP analysis (NIPOKA)
Download Publication
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A novel mouse model for cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: bridging metabolic, renal and cardiac dysfunction.
Molecular Metabolism. Apr, 2026
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Treatment with Either SGLT2 Inhibitors or GLP-1 Receptor Agonists Rescues GFR Decline in a Multifactorial Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Mouse Model. Journal of the American Society of Nephrology. Oct, 2025
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Standard-of-care combination therapy rescues GFR decline and cardiac damage in a novel cardiovascular-kidney-metabolic syndrome mouse model
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Combination therapy with Lisinopril and Dapagliflozin rescues GFR decline and glomerular damage in the advanced DKD/CKD KKAY mouse model.
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Cardiac damage in DKD/CKD mouse model resembles HFpEF and can be reduced by Standard-of-care treatment.
