CKD(慢性腎臓病)/CKMシンドローム(心血管・腎・代謝症候群)モデル
Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome model (CKD+HFpEF)
CKMシンドローム(心血管-腎-代謝症候群)は、心機能障害と腎疾患が相互に悪影響を及ぼし合う複雑かつ相互に関連した疾患として認識が高まっています。
これら疾患は危険因子を共有しており、互いに悪化させる可能性があります。ヒト臨床を反映した疾患モデルの不足により、新規治療法の開発が妨げられています。
TNOは、肥満、糖尿病、高血圧を伴う新たなCKMシンドロームマウスモデルを開発しました。当モデルは、糖尿病性慢性腎臓病 (DKD/CKD) とHFpEF を発症します。
LisinoprilとDapagliflozinの併用療法は、糸球体濾過量 (GFR) 低下を回復させ、腎臓と心臓の障害を軽減することが確認されています。
当モデルはヒト臨床を反映しており、CKMシンドロームの初期、および進行期における包括的、かつメカニスティックな研究を可能にすることを示唆しています。
現在の潮流（規制緩和と開発トレンド）
CKD治療薬開発は、長期間を要するハードエンドポイント中心の評価から、eGFR slope（腎機能低下速度）や蛋白尿減少などの代替エンドポイントを活用する新たな開発戦略へと変わりつつあります。
FDAを中心に、こうした指標を活用した迅速かつ効率的な臨床開発への道が開かれつつあり、CKD治療薬の開発期間短縮と成功確率向上に向けた新たな可能性が生まれています。
CKMにおける心疾患はバイオマーカーにとどまらない：多因子CKMモデルから得られた最新データ
TNOでは、多因子CKMマウスモデルの病態解析をさらに拡張し、顕著な心臓病変を示す新たなエビデンスを取得いたしました。
既に論文発表している心射出率（EF）の上昇、心肥大、および収縮期終末期容量の減少を示すデータに加え、本CKMモデルの心臓病態解析をより深めた結果、以下の知見が実証されました。
● 心臓重量の増加およびNT-proBNPの高値
● 左右両心室における心線維化
● 病態進行に伴う特異的な心臓トランスクリプトーム変化
● GLP-1受容体作動薬投与による心線維化の有意な改善
これらの成果は、肥満・代謝異常、進行性腎疾患・腎線維化、高血圧、心血管病態、ならびにSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬に対する臨床予測性の高い薬効反応といった、本モデルの既存の評価基準をさらに補強するものです。
CKM領域における治療薬開発の潮流が進化し続ける中、創薬研究者には単一の病態にとどまらず、器官間の相互作用を的確に捉えられる病態モデルがますます求められています。
Features for Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome model
・Progressive decline in renal function in setting of hyperglycemia,
typically preceded by a period of glomerular hyperfiltration.
・Quick onset of Albuminuria
・Pathological changes in kidneys:
> Glomerular basement membrane thickening
> Mesangial matrix expansion and sclerosis
> Tubulo-interstitial fibrosis
> Arteriolar hyalinosis
・Diet induced (Human-like diet composition)
・The model shows hyperlipidemia, hyperglycemia and hypertension, albuminuria, decline in GFR and typical histological features of DKD.
・The model also shows Coronary calcification, Myocardial fibrosis, HFpEF and HFrEF as observed in Heart Failure.
・Reference control: Combination of ACE inhibitor + SGLT2 ihibitor
Readout parameters
・Metabolic parameter: BW, F&W-intake, Glucose, Insulin, CHO, TG
・Function: Diuresis, Albuminuria, UACR, GFR by TD inulin clearance
・Pathology: Quantitative scoring of Glomerular and Tubular damage, Liver and Cardiac damage
・Optional: Proteomics/Metabolomics,Next generation sequencing, EM microscopy, PEMP analysis (NIPOKA)
技術資料ダウンロード:
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A novel mouse model for cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: bridging metabolic, renal and cardiac dysfunction.
Molecular Metabolism. Apr, 2026
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Treatment with Either SGLT2 Inhibitors or GLP-1 Receptor Agonists Rescues GFR Decline in a Multifactorial Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Mouse Model. Journal of the American Society of Nephrology. Oct, 2025
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Standard-of-care combination therapy rescues GFR decline and cardiac damage in a novel cardiovascular-kidney-metabolic syndrome mouse model
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Combination therapy with Lisinopril and Dapagliflozin rescues GFR decline and glomerular damage in the advanced DKD/CKD KKAY mouse model.
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Cardiac damage in DKD/CKD mouse model resembles HFpEF and can be reduced by Standard-of-care treatment.
