TNO Pharma Home Page

CONTACT
ENGLISH
Ex vivo Organ model

PRECLINICAL DMPK APPLICATIONS
NORMOTHERMIC PERFUSED PORCINE ORGANS
CONTRACT SERVICE, TECHNOLOGIES OPEN FOR PARTNERING

Ex vivo normothermic whole organ perfusion model

iscreen

TNO は非臨床ADME研究における新たなツールとして Normothermic Whole Organ Perfusion model (常温全臓器灌流モデル) を開発しました。 ここ数年臓器移植分野の大きな進展により移植前の臓器のViabilityを監視する様々な装置が開発されました。 そのひとつはLiver Assistで連続的な門脈流と拍動性動脈血流を備えた圧力駆動灌流システムです。 非臨床ADME研究にはヒト臓器を反映する優れた代替臓器としてブタの臓器を適用します。

Ex vivo Liver perfusion model

サンプルイメージ 実際ブタの肝臓がヒトの肝機能を反映する優れた代替臓器であることはトランスポーターと代謝酵素の発現レベル解析により示されています。 この目的でLC-MSベースの定量的プロテオーム分析を実施し、主要肝トランスポーターが同等の発現レベルであることが確認できています。(MDR1、MRP1、MRP2、MRP3、NTCP、GLUT1、OCT1、およびMCT1) 一方、トランスポーター BCRP、BSEP、OATP2B1 の発現のみがヒトの肝臓よりもブタの肝臓で約2 倍であることも確認できています。 TNOにおける調査結果は Elmorsi et al,による最近の研究においても確認され、そこで Elmorsiらはまたヒトとブタの肝臓プロテオミクスを比較し、 主要な肝臓の CYP と UGT 酵素がブタとヒトの肝臓の間で高い類似性と同等の発現レベルを共有することも確認できています。

  Application:
  健康なブタの肝臓全体を常温機械潅流し下記項目の測定を実施します。
      (受託研究対象モデル)
      > Hepatic Clearance
      > Biliary Excretion
      > Drug-drug interactions
      > Mechanistic study of transporter involvement in hepatic drug clearance
      > Metabolite formation, Metabolite production
      > De Novo Lipogenesis

  生体肝移植を受ける患者さんから摘出した肝臓を常温機械潅流し
    以下の測定、解析をする取組みを進めています。
      (共同研究対象モデル)
      > Hepatic Clearance
      > Hepatic Metabolism
      > Biliary Excretion
      > Plasma Exposure upon DDI
      > Dosing to portal vein and/or hepatic artery
      > NASH: Biomarker detection / Target Binding

  技術資料ダウンロード, Publication link
  Evaluation of Normothermic Machine Perfusion of Porcine Livers as a Novel Preclinical Model to Predict Biliary Clearance and Transporter-mediated Drug-Drug Interactions using Statins (Drug Metabolism and Disposition, July 2021)
  HepMetPro; - Hepatic Metabolite Production -
  De Novo Lipogenesis using 14C-labeled acetate and Accelerator Mass Spectrometry
  Normothermic Machine Perfusion of Diseased Explanted Livers to Study Hepatic Pharmacokinetic Processes (Poster at ISSX-2021)
  Ex vivo whole liver perfusion model for prediction of drug drug interactions and biliary excretion of Rosuvastatin (Poster)
  Pharmacokinetics Application of Normothermic Perfused Ex Vivo Porcine Livers (Poster at ISSX-2019)

Ex vivo Kidney perfusion model

サンプルイメージ Application: To study Renal Clearance of Drugs
  健康なブタの腎臓器全体を常温機械潅流し下記項目の測定を実施します。
  研究課題例;
> Infusion of drug cocktail to study renal clearance of probe drug cocktail (0 - 120 min)
> Study DDI at the renal level by infusing probe + inhibitor cocktail mix (125- 245 min)
> Perfusate and urine drug profiles
  Readout例;
      > Flow (pressure driven machine)
      > Inulin clearance
      > Urine production
      > Ad hoc viability analysis
        > Perfusate: pO2, pCO2, pH, sO2, ureum,creatinin, Na, K
      > Albumin (in perfusate and urine)
      > Biopsy: before, during & end of perfusion

Combined Liver and Kidney perfusion model

サンプルイメージ Application: To study Clearance of Probe Drug Cocktail via Biliary and Renal Clearance route
  Determine % of biliary and % renal excretion of drugs
  Ability to perfuse for longer time
  Open for Partnering

  技術資料ダウンロード:
     Combined Ex Vivo Liver and Kidney Perfusion to Predict Biliary and Renal Clearance.

Predicting Human Pharmacokinetics by using Ex Vivo Models and PBPK modelling

サンプルイメージ To demonstrate and incorporate ADME data of 2 model drugs (rosuvastatin and digoxin) derived from intestinal segment studies and whole organ perfused liver and kidney into a generic PBPK model to predict the drug PK profile in humans.

  技術資料ダウンロード:
     Demonstrator study using Rosuvastatin and Digoxin.


CONTACT
ページトップへ戻る