サルコペニア・筋疾患トランスレーショナル研究パイプライン
in silico, in vitro, in vivo, Cohorts Human sample. Biomarkers/Diagnostics
サルコペニアの有病率は増加しており加齢に伴う筋肉喪失を予防または改善させるための効果的介入法の確立が求められています。
一方、そのような介入法の有効性を評価することは多くの場合困難で、費用と時間がかかり基礎となる生理学的パスウェイを適切に模している動物モデルはほとんどありません。
サルコペニア発症の予測因子には座りがちなライフスタイルと栄養失調が含まれます。TNOはカロリー制限と片後肢の部分的な固定を組み合わせたサルコペニアマウスモデルを開発しました。
当モデルは筋肉量減少と筋肉機能障害を呈します。トランスクリプトーム分析は当モデルの基礎となる経路がヒトの経路と類似していることを明らかにしました。
また当モデルに加えカロリー制限のみのモデルで有益な治療効果を示しています (van den Hoek AM et al., Metabolism 2019)。
これらモデルに加えTNOには筋疾患関連のトランスレーショナルリサーチ、臨床研究に使用可能な複数のテクノロジー（例：AMS+14C-アラニンによる筋肉内タンパク質蓄積の高感度検出・トレーシング等）があります。
更に、(Digital)バイオマーカー研究を実施し治療適応におけるセンサー/eHealthソリューションで医療・ヘルスケア企業を総合的に支援する取り組みを進めています。
技術資料ダウンロード(pdf):
□ TNO's Translational Muscle Pipeline
Latest News; the paper in Diabetes and Metabolism Journal, July 2026
セマグルチドなどのGLP-1受容体作動薬は、大幅な体重減少と代謝機能の改善をもたらすことで、肥満治療を一変させました。
しかし、その体重減少には除脂肪体重の減少も含まれるため、長期的な筋肉の健康に対する懸念が生じています。
今回発表した研究において、セマグルチドと運動を組み合わせることで、除脂肪体重の減少が抑制され筋肉機能が改善するだけでなく、セマグルチド単独の場合と比較して、インスリン感受性、肝臓の健康状態、および心血管系への転帰がさらに向上することを明らかにしました。
肥満、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）、および動脈硬化症を模倣するトランスレーショナルなLdlr-/-.Leidenマウスモデルを用いた解析の結果、この併用療法は、いずれか一方の介入だけでは活性化されない、複数の臓器にわたる特異的な分子経路を活性化することが判明しました。Link to the paper
14Cパルス・チェイス・テクノロジー：薬効に関するトランスレーショナルかつメカニズムに立脚したエビデンス
Flux Analysis using 14C and AMS ; De Novo Lipogenesis, Muscle Protein Turnover, etc
標準的なメタボロミクスは「何が存在するか」を示しますが、パルス・チェイス・テクノロジーは「実際に何が起きているか」を明らかにします。
14Cマイクロトレーサーと加速器質量分析法（AMS）を組み合わせることで、生体内における生化学的経路の活性をリアルタイムで定量化します。
これにより、血漿バイオマーカーや静的な代謝物スナップショットでは得られない、メカニズムに基づく概念実証（PoC）データを創出します。
なぜ静的なメタボロミクスだけでは不十分なのか？
生化学的経路を標的とする薬剤候補の開発には根本的な課題があります。それはバイオマーカーが示唆する情報とヒトの代謝系において薬剤が実際に及ぼす作用との間の乖離です。
脂質、グルコース、あるいは肝機能に関連する血漿中の数値は、特定の時点での存在量を示すに過ぎません。代謝プロセスの速度、どの経路が活性化しているか、あるいは介入が真にどこで作用しているかといった情報は示されないのです。
この区別は単なる学術的な議論にとどまりません。静的なバイオマーカーのプロファイルが有望であっても、作用機序の裏付けが不十分なために、開発の後半段階で失敗する薬剤候補は後を絶ちません。
また、軌道修正が可能な段階（第I相臨床試験前）において、ヒトに関連する系での化合物の挙動に関するデータが不足していると、IND（治験薬）申請パッケージの説得力が低下してしまいます。
パルス・チェイス・テクノロジーはこうした課題に直接的に対処します。単に存在量を測定するのではなく、経路プローブのターンオーバー速度を測定することで、生体内における特定の経路の活性をリアルタイムで定量化します。
AMSを用いた14Cパルス・チェイス・テクノロジーとは？
パルス・チェイス・テクノロジーは、生体内の酵素ネットワークを介して代謝物が流れる速度を定量化する手法です。標準的なメタボロミクスが静的な状況を示すのに対し、パルス・チェイス・テクノロジーは動的な知見をもたらします。
すなわち、どの経路がどのような速度で活性化しているか、そして薬理学的な介入がそれらの経路にどのような影響を与えるかを明らかにします。
14Cで標識したパルス・チェイス・テクノロジー（14C-PCT）と加速器質量分析（AMS）を組み合わせて使用しています。AMSは、生体試料中の14C標識化合物をアトモル（10-18モル）レベルで定量可能な検出技術です。
これにより、生体機能に影響を及ぼさない「マイクロトレーサー・レベル」という微量で14C標識プローブを投与しつつ、経路の活性、組織への分布速度、代謝プロセスに関する信頼性の高い定量的データを取得することが可能になります。
その結果得られるのは、動物モデルやヒトあるいはトランスレーショナルリサーチにおける指標としてその双方において、ある薬物候補が生体内での代謝経路を介したプローブの変換速度にどのような影響を及ぼすかを示す直接的かつ定量的なデータです。
測定項目・取り組み
● De Novo Lipogenesis (DNL)
● HDL funcitionality / Reverse Cholesterol Transport
● Muscle Protein Synthesis & Breakdown (combined 14C and D2O analysis)
● Glucose Metabolism (DNL, conversion to fluctose)
技術資料ダウンロード:
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Flux Analysis using 14C and AMS
Publication
□ Anabolic effects of salbutamol are lost upon immobilization. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2025; 16: e70114. doi.org/10.1002/jcsm.70114.
de Jong JCBC, Jameson TSO, Andrews RC, Dunlop MV, Abdelrahman DR, Murton AJ, Caspers MPM, Worms N, van Nieuwkoop A, Keijzer N, Cheng Q, GuigasB, van Duijn E, Vaes WHJ, Nieuwenhuizen AG, Keijer J, Wall BT, Verschuren L, Stephens FB,| van den Hoek AM, Dirks ML.
□ Blood-based biomarkers for early frailty are sex-specific: validation of a combined in silico prediction and data-driven approach. Geroscience 2025; 47:3741-3758. doi: 10.1007/s11357-024-01449-w.
de Jong JCBC, Caspers MPM, Dulos R, Snabel J, van der Hoek MD, van der Leij FR, Kleemann R, Keijer J, Nieuwenhuizen AG, van den Hoek AM, Verschuren L.
van de Meene MRC, van den Hoek AM, Hanemaaijer R, Verschuren L, de Jong JCBC. In vitro muscle contraction: A technical review on electrical pulse stimulation in C2C12 cells. Exp Physiol 2025; 1-16. DOI: 10.1113/EP092677.
□ Translatability of mouse muscle-aging for humans: the role of sex. Geroscience 2024; 46: 3341-3360. doi: 10.1007/s11357-024-01082-7.
de Jong JCBC, Caspers MPM, Worms N, Keijzer N, Kleemann R, Menke AL, Nieuwenhuizen AG, Keijer J, Verschuren L, van den Hoek AM.
□ Caloric restriction combined with immobilization as translational model for sarcopenia expressing key-pathways of human pathology. Aging Dis 2023; 14: 937-957. doi: 10.14336/AD.2022.1201.
de Jong JCBC, Caspers MPM, Keijzer N, Worms N, Attema J, de Ruiter C, Lek S, Nieuwenhuizen AG, Keijer J, Menke AL, Kleemann R, Verschuren L, van den Hoek AM.
□ Diet and exercise reduce pre-existing NASH and fibrosis and have additional beneficial effects on the vasculature, adipose tissue and skeletal muscle via organ-crosstalk. Metabolism 2021;124:154873. doi: 10.1016/j.metabol.2021.154873.
van den Hoek AM, de Jong JCBC, Worms N, van Nieuwkoop A, Voskuilen M, Menke AL, Lek S, Caspers MPM, Verschuren L, Kleemann R.
□ Intramuscular short-chain acylcarnitines in elderly people are decreased in (pre-)frail females, but not in males. FASEB J 2020; 34:11658-11671. Doi: 10.1096/fj.202000493R.
van der Hoek MD, Nieuwenhuizen AG, Kuda O, Bos P, Paluchova V, Verschuren L, van den Hoek AM, Kleemann R, Veeger NJGM, van der Leij FR, Keijer J.
□ A novel nutritional supplement prevents muscle loss and accelerates muscle mass recovery in caloric-restricted mice. Metabolism 2019;97:57-67. doi: 10.1016/j.metabol.2019.05.012.
van den Hoek AM, Zondag GCM, Verschuren L, de Ruiter C, Attema J, de Wit EC, Schwerk AMK, Guigas B, Lek S, Rietman A, Strijker R, Kleemann R.
Collaboration program
In addition, TNO is leader of a research consortium that focuses on a better understanding of sarcopenia, including the underlying mechanism.
An unique human cohort is studied to further validate the translatability of our models and to identify biomarkers.
In addition, male/female differences will be studied.
Future directions
・We are also investigating Muscle Health in relation to cognition.
・Muscle health in relation to menopause.
・Muscle Health in relation to the use of GLP-1 analogues (semaglutide/Ozempic).
