ヒト化病態モデルによるトランスレーショナルリサーチ支援
Translational Research service through Humanized Disease Models
受託試験サービス・パートナーリング
TNO Metabolic Health Research（代謝性疾患・生活習慣病研究）部門は、独自のヒト化トランスジェニックマウスモデルを含むトランスレーショナルモデルを用いて、
候補医薬品、機能性食品等の有効性・副作用を検証する受託試験サービスを提供しています。
また、以下の点についてより深い理解を得るためのパートナーリングの機会を提案しています。
● 疾患メカニズムの分子レベルでの解明
● 疾患発症過程における臓器間の情報伝達メカニズムの解明
● 新規バイオマーカーの同定
対象疾患 (各ページへのリンク）
● 肥満、脂肪肝疾患（MASLD/MASH）
● サルコペニア・フレイル
● 脳の健康：代謝異常、脳の老化、神経炎症
● CKMシンドローム・心不全（HFpEF）
● 婦人病（子宮内膜症、更年期障害）
CKMシンドロームモデル・Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome model (CKD+HFpEF)
CKMシンドロームは、心血管疾患 (CVD)、腎臓病、Ⅱ型糖尿病、肥満を伴う複雑な疾患です。
これら疾患は危険因子を共有しており、互いに悪化させる可能性があります。ヒト臨床を反映した疾患モデルの不足により、新規治療法の開発が妨げられています。
TNOは、肥満、糖尿病、高血圧を伴う新たなCKMシンドロームマウスモデルを開発しました。当モデルは、糖尿病性慢性腎臓病 (DKD/CKD) とHFpEF を発症します。
LisinoprilとDapagliflozinの併用療法は、糸球体濾過量 (GFR) 低下を回復させ、腎臓と心臓の障害を軽減することが確認されています。
当モデルはヒト臨床を反映しており、CKMシンドロームの初期、および進行期における包括的、かつメカニスティックな研究を可能にすることを示唆しています。
Features for Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome model
・Progressive decline in renal function in setting of hyperglycemia,
typically preceded by a period of glomerular hyperfiltration.
・Quick onset of Albuminuria
・Pathological changes in kidneys:
> Glomerular basement membrane thickening
> Mesangial matrix expansion and sclerosis
> Tubulo-interstitial fibrosis
> Arteriolar hyalinosis
・Diet induced (Human-like diet composition)
・The model shows hyperlipidemia, hyperglycemia and hypertension, albuminuria, decline in GFR and typical histological features of DKD.
・The model also shows Coronary calcification, Myocardial fibrosis, HFpEF and HFrEF as observed in Heart Failure.
・Reference control: Combination of ACE inhibitor + SGLT2 ihibitor
Readout parameters
・Metabolic parameter: BW, F&W-intake, Glucose, Insulin, CHO, TG
・Function: Diuresis, Albuminuria, UACR, GFR by TD inulin clearance
・Pathology: Quantitative scoring of Glomerular and Tubular damage, Liver and Cardiac damage
・Optional: Proteomics/Metabolomics,Next generation sequencing, EM microscopy, PEMP analysis (NIPOKA)
技術資料ダウンロード:
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A novel mouse model for cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: bridging metabolic, renal and cardiac dysfunction.
Molecular Metabolism. Apr, 2026
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Treatment with Either SGLT2 Inhibitors or GLP-1 Receptor Agonists Rescues GFR Decline in a Multifactorial Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Mouse Model. Journal of the American Society of Nephrology. Oct, 2025
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Standard-of-care combination therapy rescues GFR decline and cardiac damage in a novel cardiovascular-kidney-metabolic syndrome mouse model
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Combination therapy with Lisinopril and Dapagliflozin rescues GFR decline and glomerular damage in the advanced DKD/CKD KKAY mouse model.
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Cardiac damage in DKD/CKD mouse model resembles HFpEF and can be reduced by Standard-of-care treatment.
Women's Health 女性の健康；婦人病（更年期障害、筋肉の健康）
女性の身体とその特有なヘルスケアニーズに関する私たちの理解は驚くほど限られています。多くの医薬品は主に男性を対象にテストされており、女性特有の心疾患の症状が認識されたのはごく最近のことです。
子宮内膜症のような疾患は、診断までに平均10年を要することがよくあり、このような健康上の格差は労働生産性にも影響を与え、世界中で数十億ドルの損失につながっています。
TNOにおけるWoman's Healthプログラムは、生物医学的、心理社会的、そして技術的な専門知識を統合し、女性の健康課題に取り組んでいます。
基礎研究と実践的なソリューションを融合させることで、将来の世代の女性が健康上の障壁なしにその可能性を最大限に発揮できることを目指しています。
この目標を達成するため、医療機関、雇用主、研究者、政策立案者、食品、製薬、その他テクノロジー分野の企業・ステークホルダー等と緊密に連携し開発を進めています。
女性の更年期と筋肉の健康; 現在参画者募集中の官民連携パートナーシップ（PPP） 実施計画：Q1-2027 ～ Q4-2028
更年期ステージに応じた筋肉の変化・リモデリングのメカニズムを解明し、女性の健康的な筋老化を導く標的介入法の確立へ
更年期ステージごとに層別化した高解像度の筋肉トランスクリプトームデータを構築します。これは現在、大規模な形では存在しない貴重なデータセットです。
中高年女性向け製品のエビデンスギャップ（科学的根拠の不足）を埋めるものであり、開発製品の有効性向上、開発リスクの低減、そして市場における差別化に直結します。
閉経前・周産期（更年期）・閉経後の女性からの筋生検に基づくトランスクリプトームプロファイルを構築し、健康な筋肉のエイジングに向けたバイオマーカー、シグナル伝達経路、および介入ターゲットを特定します。
研究フェーズ：
・更年期ステージに応じた筋生検コホートの構築
・トランスクリプトームデータセットの構築と、更年期ステージ間での分子シグネチャーの比較
・更年期におけるバイオマーカー、シグナル伝達経路、および介入ターゲットの特定
・in silico ノックアウトモデルを活用した、データ駆動型のターゲット特定
・in vitro 筋肉モデルを用いた、参画パートナー独自の化合物・成分の試験
女性は更年期を迎える頃、筋力と代謝柔軟性の急激な低下を経験します。これまでの研究から、筋肉の老化や衰えが単なる直線的な経過をたどるのではなく、性別特有の差によって形成されることを突き止めました。
これは、閉経の前・中・後それぞれの段階において、効果的な介入を行う余地が残されていることを意味します。
しかしながら、従来の筋肉研究の多くは男性のみ、あるいは更年期の段階（層別化）を考慮していない男女混合のコホートデータに依存してきました。
基礎研究と実効性のある介入法との間にあるギャップを埋めるには、更年期の移行期全体にわたる詳細な分子レベルでの特性評価が不可欠です。
本産学・官民連携パートナーシップでは、女性の筋肉の健康を「従来のデータの推測」から「精密生物学（プレシジョン・バイオロジー）」へとシフトさせ、参画企業や団体が業界のフォロワーではなく、リードする存在となるための支援をいたします。
References:
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Sex differences in skeletal muscle-aging trajectory: same processes, but with a different ranking. De Jong JCBC, et al.Geroscience. 2023.
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Evidence for sex-specific intramuscular changes associated to physical weakness in adults older than 75 years. De Jong JCBC, et al. Biol Sex Differ. 2023.
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A Novel Low-Impact Resistance Exercise Program Increases Strength and Balance in Females Irrespective of Menopause Status. Svensen E, et al. Med Sci Sports Exerc. 2025.
Fibrosis models
・肺 Bleomycin-induced lung fibrosis model in mice
(特徴：o.p.投与、低バリエーション、低死亡率）
・皮膚 Bleomycin-induced skin fibrosis model in mice.
・肝臓 CCL4-induced, Diet-induced model in mice
・腎臓 UUO model in mice.
・in vitro fibrosis assay with the fibrosis patient samples
Myoblast differenciation, Fibroblast proliferation, Migration
現在募集中の共同開発テーマ・コラボレーションの機会
● Development of Novel Blood-Based Biomarkers for IPF
肺・皮膚・肝繊維症モデル論文(March-2020):
Targeting the Wnt signaling pathway through R-spondin 3 identifies an anti-fibrosis treatment strategy for multiple organs
下記解析サービスに対応いたします
・コラーゲン種別解析：Collagen 1α1, 3α1, 4α1, 5α1, 6α2.
・コラーゲンの新規形成に関与する Signature解析.
技術資料ダウンロード:
□ Collagen quantification in cell cultures and tissues.
14Cパルス・チェイス・テクノロジー：薬効に関するトランスレーショナルかつメカニズムに立脚したエビデンス
Flux Analysis using 14C and AMS ; De Novo Lipogenesis, Muscle Protein Turnover, etc
標準的なメタボロミクスは「何が存在するか」を示しますが、パルス・チェイス・テクノロジーは「実際に何が起きているか」を明らかにします。
14Cマイクロトレーサーと加速器質量分析法（AMS）を組み合わせることで、生体内における生化学的経路の活性をリアルタイムで定量化します。
これにより、血漿バイオマーカーや静的な代謝物スナップショットでは得られない、メカニズムに基づく概念実証（PoC）データを創出します。
なぜ静的なメタボロミクスだけでは不十分なのか？
生化学的経路を標的とする薬剤候補の開発には根本的な課題があります。それはバイオマーカーが示唆する情報とヒトの代謝系において薬剤が実際に及ぼす作用との間の乖離です。
脂質、グルコース、あるいは肝機能に関連する血漿中の数値は、特定の時点での存在量を示すに過ぎません。代謝プロセスの速度、どの経路が活性化しているか、あるいは介入が真にどこで作用しているかといった情報は示されないのです。
この区別は単なる学術的な議論にとどまりません。静的なバイオマーカーのプロファイルが有望であっても、作用機序の裏付けが不十分なために、開発の後半段階で失敗する薬剤候補は後を絶ちません。
また、軌道修正が可能な段階（第I相臨床試験前）において、ヒトに関連する系での化合物の挙動に関するデータが不足していると、IND（治験薬）申請パッケージの説得力が低下してしまいます。
パルス・チェイス・テクノロジーはこうした課題に直接的に対処します。単に存在量を測定するのではなく、経路プローブのターンオーバー速度を測定することで、生体内における特定の経路の活性をリアルタイムで定量化します。
AMSを用いた14Cパルス・チェイス・テクノロジーとは？
パルス・チェイス・テクノロジーは、生体内の酵素ネットワークを介して代謝物が流れる速度を定量化する手法です。標準的なメタボロミクスが静的な状況を示すのに対し、パルス・チェイス・テクノロジーは動的な知見をもたらします。
すなわち、どの経路がどのような速度で活性化しているか、そして薬理学的な介入がそれらの経路にどのような影響を与えるかを明らかにします。
14Cで標識したパルス・チェイス・テクノロジー（14C-PCT）と加速器質量分析（AMS）を組み合わせて使用しています。AMSは、生体試料中の14C標識化合物をアトモル（10-18モル）レベルで定量可能な検出技術です。
これにより、生体機能に影響を及ぼさない「マイクロトレーサー・レベル」という微量で14C標識プローブを投与しつつ、経路の活性、組織への分布速度、代謝プロセスに関する信頼性の高い定量的データを取得することが可能になります。
その結果得られるのは、動物モデルやヒトあるいはトランスレーショナルリサーチにおける指標としてその双方において、ある薬物候補が生体内での代謝経路を介したプローブの変換速度にどのような影響を及ぼすかを示す直接的かつ定量的なデータです。
測定項目・取り組み
● De Novo Lipogenesis (DNL)
● HDL funcitionality / Reverse Cholesterol Transport
● Muscle Protein Synthesis & Breakdown (combined 14C and D2O analysis)
● Glucose Metabolism (DNL, conversion to fluctose)
技術資料ダウンロード:
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Flux Analysis using 14C and AMS
